抗血栓藥物研發(fā)和市場(chǎng)分析

來(lái)源：絲路印象 2024-07-19 17:33:59 瀏覽：1584 收藏

摘要:血栓性疾病是一類嚴(yán)重危害人類健康和生命安全的疾病。由于較高的發(fā)病率、致殘率和死亡率，血栓性疾病受到越來(lái)越多人的關(guān)注。臨床上治療血栓性疾病的藥物主要是抗血小板藥物和抗凝血藥物。2017年全球抗血栓藥物市場(chǎng)規(guī)模達(dá)235億美元，由拜耳公司和強(qiáng)生公司共同研發(fā)的利伐沙班片以65.29億美元的年收入入圍同年全球前十大暢銷藥物榜單。我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端抗血栓藥物市場(chǎng)銷售額自2013年持續(xù)保持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2018年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到313.58億元，硫酸氫氯吡格雷片銷售額位居首位，替格瑞洛片以68.95%的增速成為增長(zhǎng)最快的抗血栓藥物。替格瑞洛作為新型抗血栓藥物在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額提升迅速。氯吡格雷的市場(chǎng)增速雖然逐年放緩，但銷售額依然領(lǐng)先。國(guó)內(nèi)抗血栓藥物研發(fā)多以仿制藥為主，進(jìn)入臨床階段的新藥較少，主要作用機(jī)制是抗血小板藥和抗凝血藥物。

0、引言

血栓性疾病是指臨床上血栓形成和血栓栓塞兩種病理過(guò)程所引起的疾病。它是由血流在心血管系統(tǒng)內(nèi)面剝落處或修補(bǔ)過(guò)程的表面形成小塊，從而引起血管的狹窄或閉塞，最終使得人類身體內(nèi)部各器官發(fā)生缺血或梗死，該疾病常發(fā)生于中老年群體。近年來(lái)，隨著都市生活節(jié)奏的加快以及人們不合理的膳食與不規(guī)律的作息，血栓性疾病的發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年上升的態(tài)勢(shì)。據(jù)世界衛(wèi)生組織《2017世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，2015年大約有1770萬(wàn)人死于血栓性疾病，占全球死亡人數(shù)的31%，我國(guó)每年大約有3%的城鎮(zhèn)居民發(fā)生不同程度的血栓性疾病。

表1 主要的抗血栓藥物分類

表1 主要的抗血栓藥物分類

    目前，臨床上治療血栓性疾病的藥物主要分為抗血小板類藥物、溶血栓藥物和抗凝血藥物三大類(表1)。抗血小板類藥物主要通過(guò)抑制血小板的聚集，防止血栓形成，從而有效地防止血栓性疾病的發(fā)生，延長(zhǎng)患者的生存期，常見(jiàn)藥有阿司匹林、磺吡酮、奧扎格雷等。溶血栓藥物是具有溶解血栓中纖維蛋白的藥物，在臨床上常用于腦梗死以及心肌梗死的治療中，典型藥物有尿酸酶(Uroki-nase)、鏈激酶(Streptokinase)、組織型纖溶酶原激活劑(t－PA)等?？鼓幬锸且活惛蓴_凝血因子，主治血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。本文就國(guó)內(nèi)外抗血栓藥物研發(fā)及市場(chǎng)情況進(jìn)行分析，為新藥研發(fā)和臨床抗血栓治療提供參考。

    1、國(guó)外抗血栓藥物市場(chǎng)情況

    1.1    批準(zhǔn)情況

1939年，肝素鈉成為第一個(gè)獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(簡(jiǎn)稱FDA)批準(zhǔn)的抗凝血藥物，如表2所示。1950年4月，由EndoPharms申請(qǐng)Percodan是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)阿司匹林藥物。此后，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)超過(guò)90種不同的阿司匹林藥物，應(yīng)用于血栓性疾病臨床治療。1987年，由日本Ono＆Kissei公司共同研發(fā)的奧扎格雷獲得日本藥監(jiān)局(PMDA)批準(zhǔn)，并開(kāi)始應(yīng)用于臨床，成為全球第一支獲批上市的強(qiáng)力血栓合成酶抑制劑。與阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧酶來(lái)阻止血小板聚集不同，奧扎格雷是通過(guò)抑制血栓素A2合成酶和拮抗TXA2受體，從而產(chǎn)生抗血小板聚集的作用。截至2019年7月，有35種不同的奧扎格雷藥物獲得日本PMDA批準(zhǔn)。德國(guó)Boehringer－Ingelheim公司研制的雙嘧達(dá)莫在1961年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為全球首個(gè)環(huán)核苷酸磷酸二酯酶抑制藥。CentocorInc公司研制的阿昔單抗于1993年成為首個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)GPIIb/IIIa受體拮抗劑，它既能特異性地阻斷纖維蛋白原介導(dǎo)的血小板凝集，還具有抗凝、抑制趨化及促進(jìn)平滑肌細(xì)胞凋亡的作用。1997年，Sanofi－Aventis公司研制的氯吡格雷藥物是美國(guó)FDA唯一推薦的治療經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療穩(wěn)定型冠狀動(dòng)脈疾病及溶栓治療的ST段抬高型心肌梗死的P2Y12抑制劑。

表2 國(guó)外獲批上市的抗血栓藥物

表2 國(guó)外獲批上市的抗血栓藥物

1.2 市場(chǎng)情況

據(jù)全球暢銷藥物數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球銷售量前五的抗血栓藥物有利伐沙班、阿哌沙班、依諾肝素、氯砒格雷、替奈鐠酶。2005－2006年，全球抗血栓藥物市場(chǎng)總額均保持在100億美元以上，2007－2011年抗血栓藥物市場(chǎng)總額保持較快增長(zhǎng)，在140-180億美元，氯噼格雷位居銷售額榜首;由于2012年氯噼格雷等核心產(chǎn)品專利到期，全球抗血栓藥物市場(chǎng)出現(xiàn)短暫的下滑;隨著利伐沙班、達(dá)比加群酯、阿哌沙班等新藥的不斷上市，全球抗血栓藥物市場(chǎng)再次呈現(xiàn)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2017年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)235億美元(圖1)，其中，拜耳/強(qiáng)生生產(chǎn)的利伐沙班片作為治療血栓性疾病的直接凝血酶抑制劑，以65.29億美元的年收入入圍同年全球前十大暢銷藥物榜單。百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)的阿哌沙班片銷售額逐年增長(zhǎng)，2014年年銷售額為7.74億美元，到2017年增長(zhǎng)為49.7億美元，銷售額僅次于拜耳/強(qiáng)生生產(chǎn)的利伐沙班片(表3)。

圖1 2005－2017年全球抗血栓市場(chǎng)總額

圖1 2005－2017年全球抗血栓市場(chǎng)總額

表3 國(guó)外主要抗血栓藥物年度銷售額

    2、國(guó)內(nèi)抗血栓藥物市場(chǎng)情況

    2.1    政策

    2016年12月，國(guó)務(wù)院根據(jù)《中華人民共和國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十三個(gè)五年規(guī)劃綱要》和《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》，發(fā)布《“十三五”衛(wèi)生與健康規(guī)劃》，提出包括疾病防控在內(nèi)的多項(xiàng)主要發(fā)展指標(biāo)，其中要求因心血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病和糖尿病等導(dǎo)致的過(guò)早死亡率到2020年要較2015年下降10%。2017年2月，人力資源社會(huì)保障部就《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工商保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》進(jìn)行第四次調(diào)整，把達(dá)比加群酯、替格瑞洛、阿哌沙班、舒洛地特、阿加曲班、依替巴肽、吲哚布芬和磺達(dá)肝癸鈉等八大抗血栓藥物納入醫(yī)保范圍。至此，2017年新版《國(guó)家醫(yī)保目錄》中已包含31種抗血栓形成藥物。與此同時(shí)，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心(CDE)也加快了抗血栓藥物審評(píng)上市，陸續(xù)批準(zhǔn)了德國(guó)勃林格殷格翰公司的達(dá)比加群酯膠囊(Pradaxa，泰畢全)、德國(guó)拜耳公司的利伐沙班(Xarelto，拜瑞妥)、英國(guó)阿斯利康公司的替格瑞洛(Brilinta，倍林達(dá))、美國(guó)布邁施貴寶/輝瑞公司的阿哌沙班(Eliquis，艾樂(lè)妥)等多個(gè)新藥在國(guó)內(nèi)的注冊(cè)，進(jìn)一步滿足國(guó)內(nèi)抗血栓治療市場(chǎng)的需求。

    2.2    獲批上市

國(guó)內(nèi)抗血栓藥物種類與國(guó)外差別不大，主要分為抗血小板類藥物、溶血栓藥物和抗凝血藥物三大類。由于溶血栓藥物治療時(shí)間窗很短，所以目前臨床上使用更多的是抗血小板類藥物和抗凝血藥物。

表4 2019年上半年國(guó)內(nèi)抗血栓藥物獲批情況

表4 2019年上半年國(guó)內(nèi)抗血栓藥物獲批情況

2019年上半年，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)了阿哌沙班片、替格瑞洛片、硫酸氫氯吡格雷片、那屈肝素鈣注射液等9種抗血栓藥物，主要由豪森藥業(yè)、石藥歐意、正大天晴、千紅制藥等8家企業(yè)研制(表4)。

2.3 一致性評(píng)價(jià)

從抗血栓藥物市場(chǎng)來(lái)看，截至2019年6月，僅有氯吡格雷、替格瑞洛、阿哌沙班3個(gè)品種通過(guò)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的一致性評(píng)價(jià)，涉及深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司、樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司、石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司、江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司等5家企業(yè)。深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司的主要品種氯吡格雷、替格瑞洛均已過(guò)評(píng)，在規(guī)模超300億元的抗血栓藥市場(chǎng)占據(jù)優(yōu)勢(shì)。2019年7月，正大天晴的替格瑞洛片獲批生產(chǎn)，通過(guò)一致性評(píng)價(jià)(表5)。

表5 國(guó)內(nèi)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的抗血栓藥物情況(截至2019年6月)

表5 國(guó)內(nèi)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的抗血栓藥物情況(截至2019年6月)

表6 一致性評(píng)價(jià)在審評(píng)中的抗血栓藥物

2.4 市場(chǎng)情況

我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端抗血栓藥物市場(chǎng)銷售額自2013年持續(xù)保持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，2018年市場(chǎng)規(guī)模達(dá)到313.58億元，同比2017年增長(zhǎng)19.46%(圖2)。硫酸氫氯吡格雷片、低分子量肝素鈣注射液、伊諾肝素鈉注射液、利伐沙班片、注射用阿替普酶、替格瑞洛片、那屈肝素鈣注射液、貝前列素鈉片、肝素鈉注射液、注射用低分子量肝素鈣等抗血栓藥物銷售額位列前10名，而且在排名前7名藥物的銷售額均超過(guò)10億元，硫酸氫氯吡格雷片以122.4億元的銷售額位居首位，而替格瑞洛片以68.95%的增速成為增長(zhǎng)最快的抗血栓藥物(表7)。

圖2 我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端抗血栓藥物銷售情況

圖2 我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端抗血栓藥物銷售情況

氯吡格雷為前體藥物，通過(guò)CYP450酶代謝，生成能抑制血小板聚集的活性代謝物，活性代謝物選擇性地抑制二磷酸腺苷(ADP)與血小板受體的結(jié)合，從而抑制血小板的聚集。2018年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端氯吡格雷銷售額為122.39億元(圖3)，原研廠家賽諾菲－安萬(wàn)特占據(jù)58.47%的市場(chǎng)份額，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司占比29.25%，樂(lè)普藥業(yè)股份有限公司占比12.27%。石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司是國(guó)內(nèi)繼信立泰、樂(lè)普之后的第3家獲得硫酸氫氯吡格雷片生產(chǎn)批文的企業(yè)。氯吡格雷市場(chǎng)銷售額領(lǐng)先，但近年來(lái)增速逐年放緩，增長(zhǎng)率從2014年的19.5%降至2018年的8.71%。

表7 2018年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端前10抗血栓藥物產(chǎn)品

表7 2018年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端前10抗血栓藥物產(chǎn)品

圖3 中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端氯吡格雷銷售情況

圖4 中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端替格瑞洛銷售情況

替格瑞洛作為新型抗血栓藥物，是一種直接作用、可逆結(jié)合的P2Y12血小板抑制劑。2018年我國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端替格瑞洛片銷售額為10.18億元，同比上年增長(zhǎng)68.95%(圖4)。巨大的銷售漲幅得益于2017年阿斯利康公司的替格瑞洛片(商品名倍林達(dá))納入《國(guó)家基本醫(yī)保目錄(2017年版)》乙類范圍。目前國(guó)內(nèi)企業(yè)當(dāng)中，深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司、石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司已獲得替格瑞洛片生產(chǎn)批文。

2.5 研發(fā)情況

近些年來(lái)，國(guó)內(nèi)抗血栓藥物的研發(fā)遠(yuǎn)落后于國(guó)外，而且主要以仿制藥為主，少有新型藥物進(jìn)入臨床階段(表8)。目前，進(jìn)入臨床階段的新藥有8種，主要是抗血小板藥物和抗凝血藥物，由天津藥業(yè)研究院有限公司、江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司、正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司等8家公司研發(fā)。由江蘇威凱爾醫(yī)藥科技有限公司研制的維卡格雷片是對(duì)大品種藥物氯吡格雷的改進(jìn)，在人體內(nèi)經(jīng)過(guò)兩步代謝激活后所生成的活性代謝物可以抑制血小板的凝聚，是用于急性冠脈綜合癥患者的血小板聚集抑制藥，目前正處于第2階段。由天津藥業(yè)研究院有限公司研發(fā)的知非沙班片是國(guó)內(nèi)首個(gè)自主研發(fā)的沙班類抗凝血藥物，主要用于防治靜脈血栓形成、肺栓塞、預(yù)防心房顫動(dòng)引起的全身性栓塞等急、重性心腦血管疾病，目前正處臨床第1階段。由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司正研制的抗血栓中藥膠囊劑赤苷脈通膠囊，主要通過(guò)延長(zhǎng)凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間，從而達(dá)到抗血栓的作用，目前正處于臨床第3階段。國(guó)內(nèi)各大醫(yī)藥企業(yè)對(duì)抗血栓藥物的仿制藥研發(fā)、申報(bào)較多，截至2019年8月，仿制藥的開(kāi)發(fā)有190余種，主要集中在硫酸氫氯吡格雷片、利伐沙班片、阿哌沙班片、替格瑞洛片4個(gè)產(chǎn)品上，涉及北京漢典制藥有限公司、哈藥集團(tuán)醫(yī)藥有限公司、南京卡文迪許生物工程技術(shù)有限公司等在內(nèi)的多家制藥企業(yè)。2018年1月阿斯利康的替格瑞洛中間體專利被宣告無(wú)效后，我國(guó)信立泰、石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)、正大天晴等3家公司仿制替格瑞洛獲批上市。此外，還有揚(yáng)子江藥業(yè)、海正藥業(yè)等在內(nèi)的14家企業(yè)也正在開(kāi)發(fā)替格瑞洛。

表8 國(guó)內(nèi)主要抗血栓藥物研發(fā)(截至2019年8月)

表8 國(guó)內(nèi)主要抗血栓藥物研發(fā)(截至2019年8月)

    3、前景與展望

    血栓性疾病的治療是全球急需解決的一個(gè)醫(yī)學(xué)難題。全球治療血栓性疾病的臨床首選藥物主要為抗血小板類藥物和抗凝血藥物，由于具有更強(qiáng)的安全性，利伐沙班、阿哌沙班等新型口服抗凝藥物逐漸取代此前臨床用量較大的華法林。目前，抗血栓藥物的研發(fā)主要集中在抗血小板藥物和抗凝血藥物領(lǐng)域，其中直接凝血酶抑制劑、血小板糖肽(GP)IIb/IIIa受體拮抗劑和Xa因子拮抗劑等均已成為當(dāng)今臨床研究的熱點(diǎn)，具有較大的開(kāi)發(fā)前景和臨床適用空間。雖然抗血栓藥物的研發(fā)已取得較大突破，但由于缺乏和現(xiàn)有療法進(jìn)行優(yōu)越性或等價(jià)性的量化比較，阻礙了抗血栓新藥在市場(chǎng)上的推廣。隨著相關(guān)對(duì)照臨床試驗(yàn)的開(kāi)展與完善，抗血栓新藥的順利上市將會(huì)推動(dòng)市場(chǎng)的增長(zhǎng)。同時(shí)，隨著科學(xué)研究的不斷深入，將會(huì)有更多療效顯著的抗血栓新靶點(diǎn)及相關(guān)藥物的出現(xiàn)，為血栓性疾病患者提供更有效的治療。

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