加拿大藥品特別準入計劃對我國同情用藥制度的啟示
來源：絲路印象
2024-07-19 17:33:59
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1、制度確立及法律淵源
同情用藥(compassionateuse)，又稱同情給藥。加拿大的同情給藥是通過特別準入計劃(specialaccessprogram，SAP)途徑實現(xiàn)的。加拿大《食品藥品法》(R.S.,c.F-27,s.12.)中規(guī)定了衛(wèi)生部部長可以在醫(yī)療緊急情況下允許銷售未經(jīng)批準的藥品。1966年，通過修訂《食品藥品條例》，允許出售未經(jīng)批準的藥品用于醫(yī)療緊急情況，稱為緊急藥物發(fā)放計劃，這也是SAP的前身。20世紀90年代，更名為SAP。
現(xiàn)行加拿大《食品藥品條例》C.08.010和C.08.011部分從法規(guī)層面對“緊急治療新藥的銷售”做出了更為詳細的規(guī)定：衛(wèi)生部部長可簽發(fā)授權(quán)書，銷售部分新藥，被授權(quán)醫(yī)師在緊急治療中可使用該藥品，但是要求醫(yī)師提供該藥品的安全性、有效性相關(guān)資料及其他需要的資料；同時還規(guī)定了不良反應報告義務。根據(jù)《食品藥品條例》，發(fā)布了《藥品特別準入計劃指南》(以下簡稱《指南》)，并于2013年進行修訂，作為行業(yè)的指導文件，沒有法律效力，可以靈活處理?！吨改稀窞槲瓷鲜械乃幤吠ㄟ^SAP提供指導，并對藥品SAP的任務、目的和范圍、申請流程等做出規(guī)定。
2、定義及目的
SAP的設定并不是為了提倡或鼓勵患者可以更早使用藥品，也不是為了更好地研發(fā)藥品，更不是為了讓生產(chǎn)企業(yè)規(guī)避臨床試驗或藥品審評。SAP是在治療患有嚴重或危及生命疾病的患者時，傳統(tǒng)的治療方案不能治愈或不適用或不能獲得，同時患者又不能參加臨床試驗獲得藥品治療，為患者的臨床醫(yī)師提供未上市的藥品以供患者使用。通過SAP可以授權(quán)藥品生產(chǎn)企業(yè)銷售在加拿大尚未獲得上市批件，無法正常銷售或分銷的藥品。《指南》中提到，SAP不限制于治療疾病，對診斷或預防嚴重或危及生命的疾病也同樣適用。
3、申請流程
加拿大SAP的實施流程主要分為計劃的申請、處理及審評、計劃的執(zhí)行3個階段。3個階段分別以醫(yī)師、SAP、生產(chǎn)企業(yè)為主，但又不是孤立存在，三者以保障患者生命健康，獲得藥品治療為基本原則，在每個階段醫(yī)師、SAP、生產(chǎn)企業(yè)、患者4個主體相互聯(lián)系共同構(gòu)成SAP實施機制，見圖1。
3.1 計劃的申請
3.1.1 患者疾病的判斷SAP針對的是嚴重或危及生命的疾病。加拿大衛(wèi)生部認為，情況是否“嚴重”需要醫(yī)師進行合理評判。比如生存、日常功能或如果不及時治療病情將從較輕發(fā)展為較嚴重等都將作為評估是否“嚴重”的因素，比如艾滋病、阿爾茨海默病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、心絞痛、心力衰竭、腫瘤以及其他疾病都在申請范圍之內(nèi)。
3.1.2 藥品排除 大多數(shù)藥品用于需要短期治療的嚴重或危及生命的急性疾??；對于慢性疾病，每項請求可考慮最多給予相當于6個月供應的數(shù)量。藥品包括化學制劑、生化藥品和放射性藥品，獸用產(chǎn)品、醫(yī)療器械、部分被管制的藥品、可卡因及其他的所有鹽類或含有可卡因的產(chǎn)品或化合物、醫(yī)用大麻及原料藥等不在SAP的授權(quán)范圍內(nèi)，但可以通過其他項目提出要求，比如獸用產(chǎn)品可通過緊急藥物使用項目進行申請使用。
3.1.3 表格填寫及提交 當醫(yī)師決定要對某種藥品進行SAP申請時，可以使用特別準入請求(specialaccessrequest，SAR)表單提交相應的請求，該表單需要到衛(wèi)生部網(wǎng)站下載，對于首次申請加入SAP有2種表格可以選擇：表單A用于請求1個或多個患者需要立即使用或預期在短期內(nèi)使用某種藥品；表單B用于患者出現(xiàn)醫(yī)療緊急情況，需要預備未來使用，提交時一并說明理由。每個表單包含5個部分(見表1)，醫(yī)師完成相應表單后，通過傳真的形式進行提交(該表單申請只能由醫(yī)師進行提交)，提交的表單需要留下聯(lián)系方式。
3.1.4 醫(yī)師職責在SAP的醫(yī)師僅指，根據(jù)某省或某地區(qū)的法律可以對患者開具處方，根據(jù)《食品藥品條例》可以在某省進行執(zhí)業(yè)的醫(yī)師個人，但不排除其他省在符合法律的前提下的執(zhí)業(yè)醫(yī)師個人。
醫(yī)師在SAP的各個環(huán)節(jié)發(fā)揮重要作用，在提出計劃請求之前，需要向患者提供有關(guān)該藥的潛在風險和收益以及可替代治療方法的信息，并尋求患者的知情同意。醫(yī)師除了負責代表患者提出請求之外，還需確保藥品處方在醫(yī)學文獻(通?！?0年)或生產(chǎn)企業(yè)提供的證明得到證據(jù)支持、提供包括藥品不良反應等在內(nèi)的關(guān)于藥品使用結(jié)果的報告、對使用的藥品數(shù)量統(tǒng)計并保持詳細的使用記錄，并建議將所有記錄保存25年。
3.2 處理及審評
3.2.1 請求處理SAP在收到SAR后，將對其進行篩選和審查，比如表格信息是否完整等。處理的時間原則上在收到請求后的24h內(nèi)，如果藥品是新申請加入SAP，處理時間可能會相對延長，但仍會盡力在24h內(nèi)與醫(yī)師聯(lián)系進行討論。為確保更加緊急的事項可以優(yōu)先處理，SAP采用分類處理系統(tǒng)，例如：對血液制品和某些抗菌藥物申請被優(yōu)先考慮。
3.2.2 材料審評SAP在請求處理之后，符合要求將會對提交的材料進行審評。審評的6個風險標準包括：產(chǎn)品的已知風險、營銷方案、生產(chǎn)標準、生產(chǎn)企業(yè)提供的產(chǎn)品信息、藥品研究階段信息、在該情況下使用藥品的證據(jù)。
審評職責。SAP在審評中的職責除了對提交的藥品相關(guān)材料進行審評，還包括：①在批準SAP之前，應考慮或嘗試已上市藥物是否可以替代；②考慮是否可以通過參加臨床試驗獲得未經(jīng)授權(quán)的藥物而不是通過SAP；③鼓勵生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)師和SAP之間藥品相關(guān)信息相互交換；④監(jiān)控該藥品的相關(guān)問題；⑤協(xié)調(diào)與生產(chǎn)企業(yè)公布該藥品的相關(guān)信息，為醫(yī)師提供藥品的新信息；⑥與生產(chǎn)企業(yè)合作，收集和記錄有關(guān)藥品的研究和監(jiān)管信息；⑦確保醫(yī)師能夠獲得關(guān)于該藥品的最新和相關(guān)信息。
審評要點。在審評過程中要重點關(guān)注：①疾病的嚴重性；②患者臨床情況；③其他治療方法是否嘗試過或被排除；④是否有該藥物使用經(jīng)驗；⑤要求提供的數(shù)據(jù)信息(緊急治療的質(zhì)量和相關(guān)性數(shù)據(jù)；可作為證據(jù)的相關(guān)材料，比如藥品申請注冊地監(jiān)管部門提供的處方信息及包裝說明、隨機對照試驗文獻綜述、非隨機對照試驗文獻綜述、系列病例和單病例文獻、未發(fā)表的報告)；⑥可能其他數(shù)據(jù)(例如醫(yī)師提供的藥品作用機制)；⑦SAP可用的數(shù)據(jù)(醫(yī)學文獻、治療指南、研究者手冊、從生產(chǎn)企業(yè)獲得的信息、臨床試驗報告、與相關(guān)專家的咨詢、其他國家地區(qū)關(guān)于該藥的監(jiān)管或發(fā)展等)；⑧臨床試驗的可行性。
3.2.3 審評結(jié)果根據(jù)審評的具體情況，如果有問題也可以與醫(yī)師進行電話聯(lián)系，討論之后作出決定，最終會給出“同意授權(quán)、補充材料、取消授權(quán)、同意撤回、否決申請”5種審評結(jié)果。如果SAR審核通過同意授權(quán)，則會通過傳真的形式將授權(quán)委托書發(fā)送給生產(chǎn)企業(yè)，并將授權(quán)書副本交給醫(yī)師；如果SAR沒有審核通過，也將審評的信息通過傳真發(fā)送給醫(yī)師，同時做出解釋說明，見圖2。授權(quán)書中需要明確“能向其出售新藥的醫(yī)師姓名、能銷售新藥的緊急治療情形、為應對緊急治療而向醫(yī)師出售的新藥數(shù)量”。實際銷售的數(shù)量不得大于授權(quán)書中規(guī)定的數(shù)量，同時該藥品不受《食品藥品條例》監(jiān)管。
3.3 計劃的執(zhí)行
當藥品通過SAP之后，生產(chǎn)企業(yè)會收到可以銷售該藥品的授權(quán)書，但并不會強迫生產(chǎn)企業(yè)進行該藥品的銷售，這不是生產(chǎn)企業(yè)的義務性行為，生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過自身考慮后，決定是否進行該藥品的銷售。如果決定銷售，藥品生產(chǎn)企業(yè)只能將該藥品直接提供給醫(yī)師(不經(jīng)過SAP)，送到被授權(quán)使用藥品的醫(yī)師辦公室、住院藥房、放射藥廠或血庫。銷售過程中，為確保藥品的使用符合最新的要求，需要向申請的醫(yī)師提供所有的藥品信息，生產(chǎn)企業(yè)可以限制藥品的銷售數(shù)量，也可以要求患者的進一步信息，或提供藥物的使用協(xié)議，藥品生產(chǎn)企業(yè)有權(quán)對藥物的發(fā)放做出額外的某些限制或條件。
3.4 其他規(guī)定
3.4.1 廣告宣傳的規(guī)定根據(jù)《食品藥品法》第3條和《食品藥品條例》第C.08.002條的規(guī)定，除能夠證明藥品的安全性、有效性，或者存在其他情形外，任何人均不得銷售或宣傳一種新藥。由于通過SAP的藥品尚未上市，其安全性存在不可估計，因此規(guī)定通過SAP的藥品不得發(fā)布藥品廣告。
3.4.2 藥品費用相關(guān)規(guī)定對于通過SAP的藥品，允許藥品生產(chǎn)企業(yè)進行收費，收費的具體價格可以咨詢專利藥品和價格審查委員會，但是在實際情況下，大多數(shù)生產(chǎn)企業(yè)都是免費提供藥品供患者使用。當生產(chǎn)企業(yè)進行藥品收費，費用由醫(yī)院、公共或私人醫(yī)療保險計劃承擔，在某些情況下也會由患者或他們的家人直接承擔。
3.4.3 藥品不良反應監(jiān)測醫(yī)師對藥品使用的不良反應需要向SAP報告，如果反應既不是致命的也不是危及生命的，醫(yī)師應在知曉該信息后15d內(nèi)將任何嚴重的意外藥物不良反應告知SAP，如果反應是致命的或危及生命的，則應在知曉該信息后7d內(nèi)告知SAP。SAP審查并跟蹤所有醫(yī)師或生產(chǎn)企業(yè)提交的藥品不良反應報告，如果出現(xiàn)嚴重和未知的藥品不良反應，SAP將與生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)系，并建議對現(xiàn)有的藥品信息進行相應的更新。在發(fā)生嚴重和未知的藥品不良反應時，SAP也可以聯(lián)系醫(yī)師。
4、啟示與建議
通過對加拿大藥品SAP的研究分析，可以發(fā)現(xiàn)整個項目申請執(zhí)行過程中醫(yī)師、政府、藥品生產(chǎn)企業(yè)三方主體皆發(fā)揮了重要作用，根據(jù)我國的具體國情從3個維度分別提出建議。
4.1 發(fā)揮醫(yī)師在制度中主導作用
由于醫(yī)師的專業(yè)特殊性，直接與患者接觸，可以較早獲得患者的用藥需求，在醫(yī)療救治中發(fā)揮不可替代的作用。在加拿大SAP中，患者能否接受同情用藥是由醫(yī)師進行提交申請，并在整個過程中保持與SAP和藥品生產(chǎn)企業(yè)的動態(tài)聯(lián)系。我國《拓展性同情使用臨床試驗用藥物管理辦法(征求意見稿)》中，注冊申請人主要是指藥品的生產(chǎn)企業(yè)，建議我國在后期修訂時申請主體除了藥品生產(chǎn)企業(yè)還可同時明確醫(yī)師個人或群體，區(qū)別于加拿大規(guī)定的醫(yī)師個人，例如此次新型冠狀病毒肺炎事件等群體事件可由多名醫(yī)師共同申請。鑒于醫(yī)師在同情用藥制度的重要作用，建議加強對醫(yī)師進行藥品研發(fā)動態(tài)的宣傳，較早掌握藥品的臨床作用以供患者的特殊需求。
4.2 完善相關(guān)配套政策體系
我國確立同情用藥制度時間較短，有關(guān)經(jīng)驗相對不足，相關(guān)配套措施有待完善。加拿大有相對完備的審評體系，我國可依托現(xiàn)有的藥品審評中心，在其內(nèi)部設立單獨同情用藥審評辦公室，負責全國同情用藥申請的審查及審評。由于同情用藥的藥品尚在臨床試驗期，安全性及有效性都存在一定的不確定性，加拿大SAP對項目中的藥品不良反應監(jiān)測都做了特別規(guī)定，我國在同情用藥制度完善中，可依托現(xiàn)有的藥品不良反應監(jiān)測系統(tǒng)加強同情用藥的不良反應監(jiān)測，建議同情用藥的不良反應可越級上報。藥品審評中心、藥品評價中心(國家藥品不良反應監(jiān)測中心)等相關(guān)部門構(gòu)建聯(lián)動機制，對于發(fā)現(xiàn)風險效益評估較低的同情用藥項目，應當及時停止，建立同情用藥退出機制。
4.3 保障生產(chǎn)企業(yè)權(quán)責統(tǒng)一
藥品生產(chǎn)企業(yè)作為藥品的供給方，需要承擔藥品相關(guān)信息公開、不良反應監(jiān)測、藥品使用限制說明等責任，但同時也應保障生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)權(quán)利，不同于其他建立同情用藥制度的國家，比如意大利要求參與同情使用的藥品生產(chǎn)企業(yè)簽署免費供應聲明，加拿大賦予藥品生產(chǎn)企業(yè)一定自主權(quán)，通過SAP審評拿到銷售授權(quán)書，也可以決定不參與該項目，即便參加該項目，也擁有是否收費的自主決定權(quán)，收費的具體價格可以咨詢專利藥品和價格審查委員會。建議我國也可給予生產(chǎn)企業(yè)一定的自主定價權(quán)，為避免價格過高可建立醫(yī)保部門與醫(yī)藥企業(yè)的談判機制。既保障了藥品生產(chǎn)企業(yè)的權(quán)益，鼓勵創(chuàng)新，又保障了民眾的用藥權(quán)利，維護醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展。
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